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第四章：表达调控

4.1 基因表达调控概述

调控层次

基因表达调控

发生在多个层次：

DNA → 转录 → RNA加工 → 翻译 → 蛋白质修饰
 ↑      ↑       ↑        ↑        ↑
染色质  转录   转录后   翻译    翻译后

层次	调控点	特点
染色质水平	DNA可及性	表观遗传，长期调控
转录水平	转录起始	最主要调控点
转录后水平	RNA加工、稳定性	快速响应
翻译水平	翻译起始	应急调控
翻译后水平	蛋白质修饰、定位	功能激活

4.2 原核生物基因调控

操纵子模型

操纵子

（Operon）是原核生物基因调控的基本单位：

启动子 - 操纵基因 - 结构基因群
   ↑         ↑
RNA聚合酶  阻遏蛋白

元件	功能
启动子	RNA聚合酶结合位点
操纵基因（Operator）	阻遏蛋白结合位点
结构基因	编码功能蛋白
调节基因	编码调控蛋白

乳糖操纵子

乳糖操纵子

（Lac operon）：

负调控（阻遏）：

• 无乳糖时：阻遏蛋白结合操纵基因，转录关闭
• 有乳糖时：乳糖作为诱导物，阻遏蛋白失活，转录开启

正调控（激活）：

• 葡萄糖缺乏时：cAMP升高，CAP蛋白激活转录

色氨酸操纵子

色氨酸操纵子

（Trp operon）：

阻遏型操纵子：

• 无色氨酸时：转录开启
• 有色氨酸时：色氨酸作为辅阻遏物，阻遏蛋白激活，转录关闭

衰减作用（Attenuation）：

• 前导肽的翻译影响转录终止
• 转录-翻译偶联的精细调控

4.3 真核生物转录调控

顺式作用元件

顺式作用元件

：DNA上的调控序列

元件	位置	功能
启动子	转录起始点附近	基础转录装置组装
增强子（Enhancer）	远端（1kb-1Mb）	显著增强转录效率
沉默子（Silencer）	远端	抑制转录
绝缘子（Insulator）	边界	阻断增强子/沉默子作用

反式作用因子

反式作用因子

：调控蛋白

转录因子结构：

• DNA结合域

  ：识别特定序列

• 转录激活域

  ：招募转录 machinery

• 二聚化结构域

  ：形成同源/异源二聚体

常见DNA结合域：

• 同源异型域

  （Homeodomain）

• 锌指结构

  （Zinc finger）

• 碱性亮氨酸拉链

  （bZIP）

• 螺旋-环-螺旋

  （HLH）

转录调控网络

组合调控：

• 多个转录因子协同作用
• 产生特异性的时空表达模式

实例：MyoD与肌肉分化

• MyoD

  是碱性HLH转录因子

• 激活肌肉特异性基因表达
• 可诱导成纤维细胞转化为肌细胞

4.4 转录后调控

RNA加工调控

选择性剪接（Alternative splicing）：

• 一个基因产生多种mRNA异构体
• 外显子

  跳跃、内含子保留

• 人类约95%的基因存在选择性剪接

实例：α-原肌球蛋白基因

• 14个外显子，通过选择性剪接产生多种组织特异性蛋白

RNA稳定性调控

mRNA降解途径：

• 脱腺苷酸化

  ：去除poly(A)尾

• 脱帽

  ：去除5’帽

• 外切酶降解

  ：5’→3’或3’→5’

调控元件：

• AU富含元件

  （ARE）：促进降解

• miRNA

  ：通过RNA干扰抑制翻译或促进降解

miRNA调控

miRNA

（微小RNA）：

• 长度：21-25 nt
• 来源：RNA聚合酶II转录，经Drosha和Dicer加工
• 机制：与RISC复合物结合，靶向mRNA

调控方式：

• 完全互补：mRNA切割
• 部分互补：翻译抑制

4.5 翻译调控

翻译起始调控

eIF4E结合蛋白（4E-BP）：

• 与eIF4E竞争结合
• mTOR激酶

  磷酸化4E-BP，释放eIF4E

• 营养信号调控翻译

铁响应元件（IRE）：

• 铁调节蛋白

  （IRP）结合IRE

• 铁缺乏时：抑制铁蛋白mRNA翻译
• 铁充足时：IRP失活，翻译进行

翻译延伸与终止调控

罕见密码子：

• 对应tRNA丰度低
• 减慢翻译速度，影响蛋白质折叠

通读（Read-through）：

• 终止密码子被识别为编码氨基酸
• 产生延伸的蛋白质

4.6 表观遗传调控

DNA甲基化

DNA甲基化

：

• 位点：CpG岛中的胞嘧啶
• 酶：DNA甲基转移酶（DNMT）
• 效应：通常抑制基因表达

生物学意义：

• 基因组印记

  （Imprinting）

• X染色体失活
• 肿瘤抑制基因沉默

组蛋白修饰

组蛋白修饰

：

修饰	位点	效应
乙酰化（Ac）	赖氨酸	激活转录
甲基化（Me）	赖氨酸/精氨酸	H3K4me3激活，H3K27me3抑制
磷酸化（P）	丝氨酸	调控染色质结构
泛素化（Ub）	赖氨酸	调控转录

组蛋白密码：不同修饰组合产生特定调控效应

染色质重塑

染色质重塑复合物

：

• SWI/SNF

  ：利用ATP水解能量重塑核小体

• ISWI

  、CHD、INO80家族

功能：

• 改变核小体位置
• 影响DNA可及性
• 调控转录因子结合

本章小结

• 基因表达调控发生在多个层次，转录水平最重要
• 原核生物以操纵子为单位进行负/正调控
• 真核生物通过顺式元件和反式因子精细调控
• 转录后调控包括剪接、稳定性、miRNA等
• 表观遗传调控不改变DNA序列，但影响基因表达

思考题

1. 为什么真核生物需要比原核生物更复杂的调控机制？
2. DNA甲基化和组蛋白修饰如何协同调控基因表达？
3. miRNA和siRNA在调控机制上有什么异同？